Estudio de la relación de los polimorfismos en los genes "ECA, COMT" y "CYP2D6" con el riesgo de desarrollar síntomas extrapiramidales por antipsicóticos y el riesgo de esquizofrenia

El objetivo de los estudios de farmacogenética es aumentar la eficacia y la seguridad de los fármacos. En este trabajo hemos analizado la posible asociación entre los polimorfismos en los genes ECA, COMT y CYP2D6 con el riesgo de desarrollar efectos extrapiramidales (EPS) en pacientes tratados con antipsicóticos. Como estudios secundarios hemos realizado un estudio descriptivo de la frecuencia de los polimorfismos anteriormente mencionados en nuestra población general de referencia y hemos analizado la posible asociación entre estos polimorfismos con el riesgo de desarrollar esquizofrenia. Para el análisis de los cuatro polimorfismos en el gen CYP2D6 analizados en este trabajo hemos diseñado un método de genotipado basado en la combinación de una PCR multiplex con una reacción de minisecuenciación. Los resultados obtenidos de este trabajo han sido los siguientes :1) en el estudio de riego de EPS la edad actuó como un factor protector. La dosis y la potencia de los APs por producir EPS, en cambio, resultaron ser un factor de riesgo; 2) Los genotipos ECA ID y ECA DD presentan una tendencia a actuar como un factor de riesgo de desarrollar EPS en los pacientes con trastorno bipolar tratados con antipsicóticos; 3) El genotipo COMTLL y el alelo COMTL confieren, respectivamente, un 90% y un 70% de protección frente a los EPS en los pacientes con trastorno bipolar; 4) Los haplotipos A-G y A-A formados por los polimorfismos COMTVal158Met y el polimorfismo COMTA-278G han resultado estar relacionados con la aparición de EPS inducidos por APs en los pacientes con trastorno bipolar; 5) Los polimorfismos ECAI/D y COMTVal158Met presentan efectos independientes y no sinérgicos en relación con la parición de EPS en los pacientes con trastorno bipolar; 6) Para el grupo de pacientes esquizofrénicos, ni el polimorfismo COMTVal158Met ni el haplotipo formado por éste y el polimorfismo COMTA-278G parecen estar relacionados con la aparición de EPS inducidos por los APs, ya que no se ha encontrado ninguna asociación; 7) El polimorfismo CYP2D6*4 actúa como un factor de riesgo de desarrollar EPS en pacientes tratados con antipsicóticos, con un riesgo de hasta cinco veces mayor. Este polimorfismo ha resultado ser el principal contribuyente al genotipo PM en nuestra población. Para el genotipo PM se ha observado una tendencia a actuar como un factor de riesgo a desarrollar estos efectos adversos; 8) Los otros tres polimorfismos analizados en el gen CYP2D6 (CYP2D6*3, *5 y *6) no modificaron el riesgo de EPS inducidos por APs; 9) Las frecuencias de los polimorfismos analizados en este trabajo obtenidas en nuestra población general de referencia, han resultado muy similares a las descritas en otras poblaciones caucásicas; 10) El genotipo ECA DD y el alelo ECA D se comportan como un factor protector para la esquizofrenia, reduciendo el riesgo en un 70% y un 50%, respectivamente; 11) El polimorfismo COMTVal158Met, los haplotipos formados por este polimorfismo y el COMTA-278G, y los cuatro polimorfismos analizados en el gen CYP2D6 no modificaron el riesgo de sufrir esquizofrenia; 12) El método diseñado para la detección de los cuatro polimorfismos en el gen CYP2D6 mostró una total concordancia con las técnicas estándares para todos los genotipos.Pharmacogenetic studies could help to predict antipsychotic (AP) efficacy and toxicity susceptibility and facilitate the choice of treatment. AP treatment-emergent extra pyramidal symptoms (EPS) are frequent and serious acute adverse reactions to AP drugs. AP acts by competing with dopamine to block the dopaminergic receptors: this competition results in both efficacy and toxicity. Therefore, EPS depends on drug and dopamine availability and also on dopamine D2 receptor density.In this study we examined whether polymorphism in the ACE and COMT gene, potentially related to dopamine levels, and polymorphism in the CYP2D6 gene, potentially related to AP levels, are risk factors for AP treatment-emergent EPS or schizophrenia. Moreover, we performed a descriptive study of these polymorphisms in our reference population. For the detection of CYP2D6 polymorphisms we have designed a method to detect all four polymorphisms in a single reaction.The results of the present study indicate that: 1) ECA ID and ECA DD genotypes show a tendency to act as risk factors for the development EPS in bipolar disorder patients; 2) COMTLL genotype and COMTL allele act as protective factors for EPS in bipolar disorder patients; 3) Two haplotypes formed by COMTVal158Met and COMTA-278G polymorphisms are correlated with EPS in bipolar disorder patients; 4) In schizophrenic patients, neither COMTVal158Met nor the haplotype formed by this polymorphism and COMTA-278G polymorphism seems to be correlated with EPS; 5) CYP2D6*4 polymorphism acts as a risk factor for the development EPS in patients treated with AP. PM genotype showed a tendency to act as a risk factor for the development of theses adverse effects; 6) CYP2D6*3, *5 and *6 polymorphisms in CYP2D6 gene did not modify EPS risk; 7) ECA DD genotype and ECA D allele act as protector factors for schizophrenia; 8) Polymorphism frequencies obtained in our general population were similar to those described in other Caucasian populations; 9) The method designed for the detection of the four polymorphisms in the CYP2D6 gene showed complete concordance with other standard techniques for all genotypes